Abilify Asimtufii^®, suspension d'injection à dépôt en seringue préremplie

Lundbeck (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Aripiprazole monohydraté

Excipients

Carmellose sodique (E466), macrogol 400, povidone K17 (E1201), chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté (E339), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables

Une seringue préremplie à 720 mg contient un maximum de 7,13 mg de sodium.

Une seringue préremplie à 960 mg contient un maximum de 9,51 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Suspension d'injection à dépôt en seringue préremplie (i.m.).

Seringue préremplie à 720 mg

La seringue préremplie contient 720 mg d'aripiprazole pour 2,4 ml (300 mg/ml).

Seringue préremplie à 960 mg

La seringue préremplie contient 960 mg d'aripiprazole pour 3,2 ml (300 mg/ml).

Aspect :

La suspension est blanche à blanc cassé. Le pH de la suspension est neutre (environ 7,0).

Indications/Possibilités d’emploi

Abilify Asimtufii est indiqué dans le traitement d'entretien de la schizophrénie chez les patients adultes préalablement stabilisés sous aripiprazole.

Posologie/Mode d’emploi

Chez les patients n'ayant jamais pris d'aripiprazole, la tolérance de l'aripiprazole doit être établie avant l'instauration du traitement par Abilify Asimtufii.

Abilify Asimtufii ne nécessite pas de titration de la dose.

Schéma d'instauration du traitement

Le schéma posologique d'instauration recommandé lorsque le patient était jusque-là sous Abilify Maintena 400 mg une fois par mois est une injection d'Abilify Asimtufii 960 mg au moins 26 jours après l'injection précédente d'Abilify Maintena 400 mg. Abilify Asimtufii 960 mg doit ensuite être administré une fois tous les deux mois (tous les 56 jours).

Le traitement peut également être initié en suivant l'un des deux autres schémas posologiques suivants:

·Une injection initiale : le jour du début du traitement succédant au traitement oral, administrer une injection de 960 mg d'Abilify Asimtufii et poursuivre le traitement avec 10 mg à 20mg d'aripiprazole administré par voie orale par jour pendant 14 jours consécutifs afin de maintenir les concentrations thérapeutiques d'aripiprazole pendant l'instauration du traitement.

·Deux injections initiales: le jour du début du traitement succédant au traitement oral, une injection d'Abilify Asimtufii 960 mg et une injection d'Abilify Maintena 400 mg doivent être administrées dans deux sites d'injection distincts (voir Mode d'administration), et une dose unique de 20 mg d'aripiprazole oral doit également être prise.

Ajustement de la posologie/titration

Après l'instauration du traitement, la dose d'entretien recommandée est une injection d'Abilify Asimtufii 960 mg une fois tous les deux mois. Injecter Abilify Asimtufii 960 mg une fois tous les deux mois en une seule injection (56 jours après l'injection précédente). Les patients peuvent recevoir l'injection jusqu'à 2 semaines avant ou 2 semaines après la dose bimestrielle prévue.

En cas de réactions indésirables à la dose de 960 mg d'Abilify Asimtufii, une réduction à 720 mg d'Abilify Asimtufii une fois tous les deux mois doit être envisagée.

Doses oubliées

Si plus de 8 semaines et moins de 14 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection, la dose suivante d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg doit être administrée dès que possible. Le schéma d'injection une fois tous les deux mois doit alors être repris. Si plus de 14 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection, la dose suivante d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg doit être administrée de façon concomitante avec l'aripiprazole oral pendant 14 jours ou en procédant à deux injections séparées (une d'Abilify Asimtufii 960 mg et l'autre d'Abilify Maintena 400 mg, ou une d'Abilify Asimtufii 720 mg et l'autre d'Abilify Maintena 300 mg) administrées en même temps qu'une dose de 20 mg d'aripiprazole oral. Le schéma d'administration d'une fois tous les deux mois doit ensuite être repris.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est requise pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations de dosage. Chez ces patients nécessitant une administration avec prudence, préférer la forme orale (voir Pharmacocinétique).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est requise pour les patients présentant une insuffisance rénale (voir Pharmacocinétique).

Patients âgés

L'efficacité et la tolérance d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg dans le traitement de la schizophrénie chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'ont pas été établies (voir Mises en garde et précautions). Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la tolérance d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Génotype / polymorphismes génétiques

Métaboliseurs lents du CYP2D6

Chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6:

·Patients précédemment traités par Abilify Maintena 300 mg une fois par mois: la dose initiale doit correspondre à une injection d'Abilify Asimtufii 720 mg, au moins 26 jours après la dernière injection d'Abilify Maintena 300 mg;

·Une injection initiale (lorsque le patient était précédemment traité par voie orale): la dose initiale doit correspondre à une injection d'Abilify Asimtufii 720 mg et le traitement doit être poursuivi avec la dose prescrite d'aripiprazole oral par jour pendant 14 jours consécutifs;

·Deux injections initiales (lorsque le patient était précédemment traité par voie orale): la dose initiale doit correspondre à 2 injections séparées; une injection d'Abilify Asimtufii 720 mg et une injection d'Abilify Maintena 300 mg, avec une dose de 20 mg d'aripiprazole par voie orale (voir Mode d'administration).

Par la suite, une dose d'entretien d'Abilify Asimtufii 720 mg doit être administrée une fois tous les deux mois en une seule injection.

Adaptations de la dose d'entretien liées aux interactions avec les inhibiteurs du CYP2D6 et/ou du CYP3A4 et/ou les inducteurs du CYP3A4

Une adaptation de la dose d'entretien est nécessaire chez les patients prenant de façon concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 pendant plus de 14 jours. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6 est arrêté, il peut être nécessaire d'augmenter la dose jusqu'à la dose antérieure (voir rubrique « Interactions »). En cas de réaction indésirable en dépit des ajustements posologiques d'Abilify Asimtufii 960 mg, la nécessité d'utiliser un inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4 de façon concomitante doit être réévaluée.

L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg pendant plus de 14 jours doit être évitée; en effet, dans ce cas, la concentration sanguine d'aripiprazole diminue et peut être inférieure à la concentration efficace (voir rubrique « Interactions »).

Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg ne doit pas être utilisé chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6 qui utilisent de façon concomitante un inhibiteur puissant du CYP2D6 et/ou du CYP3A4.

Tableau 1: Adaptation de la dose d'entretien d'Abilify Asimtufii chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6, des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des inducteurs du CYP3A4 pendant plus de 14 jours

* Utilisation à éviter chez les patients qui prennent déjà 720 mg, par exemple en raison de réactions indésirables à la dose plus élevée.

Mode d'administration

Abilify Asimtufii 960 mg et 720 mg doivent uniquement être utilisés en injection intramusculaire dans le muscle fessier et ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Ils doivent être administrés uniquement par un professionnel de santé.

La suspension doit être injectée lentement en une seule fois (les doses ne doivent pas être divisées) dans le muscle fessier, en alternant les injections entre le côté droit et le côté gauche. Il faut veiller à éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin.

Si le traitement est initié par l'une des options nécessitant deux injections (une injection d'Abilify Asimtufii 960 mg ou 720 mg, et une injection d'Abilify Maintena 400 mg ou 300 mg), il convient de faire les injections dans deux sites différents. NE PAS faire les deux injections en même temps dans le même muscle fessier.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir Composition).

Mises en garde et précautions

Dans une étude clinique avec administration d'une dose unique d'Abilify Asimtufii à 780 mg, l'aripiprazole est resté détectable dans le plasma jusqu'à 34 semaines. À la dose standard de 960 mg, il est vraisemblable que l'aripiprazole reste détectable dans le plasma pendant 34 semaines. La libération prolongée de l'aripiprazole dans le cadre de l'utilisation d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg doit être prise en compte lors des réflexions thérapeutiques, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables, les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ainsi que la grossesse et l'allaitement.

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire quelques semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.

Idées suicidaires

Un comportement suicidaire est inhérent aux troubles psychotiques et dans certains cas, il a été rapporté rapidement après l'instauration ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec l'aripiprazole (voir Effets indésirables). Une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les résultats d'une étude épidémiologique chez des patients atteints de schizophrénie n'ont pas indiqué d'augmentation du risque suicidaire sous l'aripiprazole par rapport à d'autres antipsychotiques.

Affections cardiovasculaires

L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), d'une maladie vasculaire cérébrale, de tout état pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle, notamment accélérée ou maligne.

Des cas d'événements thromboemboliques vasculaires (ETEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d'ETEV acquis. Par conséquent, tous les facteurs de risque possibles d'ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l'aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir Effets indésirables).

Allongement de l'intervalle QT

Dans les études cliniques avec l'aripiprazole oral, l'incidence d'un allongement de l'intervalle QT était comparable à celle observée sous placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT (voir Effets indésirables).

Dyskinésie tardive

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, des cas de dyskinésies ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par l'aripiprazole, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés (voir Effets indésirables). Ces symptômes peuvent s'aggraver temporairement ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques, de rares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont une fièvre très élevée, une rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d'instabilité du système nerveux autonome (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'une augmentation des taux de créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë. Cependant, des cas d'élévation de la créatine phosphokinase et de rhabdomyolyse n'étant pas nécessairement liées au SMN ont également été rapportés. Lorsqu'un patient présente des signes et symptômes évoquant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'aripiprazole, doivent être arrêtés (voir Effets indésirables).

Convulsions

Dans les études cliniques, des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une affection associée à des convulsions (voir Effets indésirables).

Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence

Augmentation de la mortalité

Dans trois études contrôlées avec de l'aripiprazole oral versus placebo chez des patients âgés présentant une psychose associée à la maladie d'Alzheimer (n = 938; âge: 56-99 ans, âge moyen: 82,4 ans) le risque de décès était plus élevé chez les patients traités par l'aripiprazole que chez ceux recevant le placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patients traités par aripiprazole par voie orale était de 3,5 %, contre 1,7 % sous placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart de ces décès semblaient soit d'origine cardiovasculaire (par ex. insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par ex. pneumonie) (voir Effets indésirables).

Effets indésirables cérébrovasculaires:

Dans les mêmes études sur l'aripiprazole oral, des effets indésirables cérébrovasculaires (par exemple, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients âgés de 78 à 88 ans (âge moyen: 84 ans). Dans l'ensemble, des effets indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans ces études pour 1,3 % des patients traités par aripiprazole oral et pour 0,6 % des patients traités par placebo. Cette différence n'était pas significative du point de vue statistique. Néanmoins, dans l'une de ces études à dose fixe, on a noté une relation dose-dépendante significative pour les événements indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par l'aripiprazole (voir Effets indésirables).

L'aripiprazole n'est pas approuvé pour le traitement des patients présentant des états psychotiques associés à une démence.

Hyperglycémie et diabète

Une hyperglycémie, dans certains cas sévère et associée à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou un décès, a été rapportée chez les patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. L'obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications sévères. Dans les études cliniques menées avec l'aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (y compris le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. On ne dispose d'aucune estimation précise du risque d'événements indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par l'aripiprazole et par tout autre médicament antipsychotique atypique qui permettrait une comparaison directe. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et asthénie) doivent être recherchés chez les patients traités par des antipsychotiques, y compris Abilify Asimtufii. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou présentant des facteurs de risque de diabète (voir Effets indésirables).

Hypersensibilité

Comme pour d'autres médicaments, des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des symptômes allergiques peuvent survenir chez les patients traités par aripiprazole.

Prise de poids

Chez les patients schizophrènes, une prise de poids est souvent observée en raison de l'utilisation d'antipsychotiques connus pour entrainer une prise de poids, de comorbidités ou d'une mauvaise hygiène de vie. Cette prise de poids peut conduire à des complications graves. Après la mise sur le marché, une prise de poids a été rapportée chez les patients traités par l'aripiprazole oral. Dans les cas observés, il s'agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir Effets indésirables).

Dysphagie

Des troubles du transit œsophagien et des aspirations ont été associées à la prise d'antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumopathie par aspiration.

Chutes

L'aripiprazole peut provoquer somnolence, hypotension orthostatique, instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. La prudence est de mise lors du traitement de patients à haut risque, et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple, patients âgés ou débilités, voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).

Dépendance pathologique au jeu

Des dépendances peuvent s'intensifier chez les patients sous aripiprazole, en particulier la dépendance au jeu et l'incapacité de la contrôler. Les autres dépendances rapportées comprennent: augmentation de la libido, achats compulsifs, fringales ou crises de boulimie et d'autres comportements impulsifs ou compulsifs. Il est important pour le médecin prescripteur d'interroger le patient sous traitement à base d'aripiprazole ou son tuteur quant à une apparition nouvelle ou une augmentation de la dépendance au jeu, de la libido, des achats compulsifs, de fringales ou de boulimie. Il convient de préciser que les symptômes des troubles du contrôle des impulsions peuvent également être liés aux affections primaires; toutefois, la diminution ou la disparition de ces dépendances a été rapportée dans certains cas après la réduction de dose ou à l'arrêt du médicament. Les troubles du contrôle des impulsions non diagnostiqués peuvent être préjudiciables pour le patient ou pour d'autres personnes. Envisagez une réduction de dose ou un arrêt du médicament si un patient en traitement à base d'aripiprazole développe l'une des dépendances citées ci-dessus (voir Effets indésirables).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Abilify Maintena. Les données ci-dessous sont issues d'études sur l'aripiprazole à prise orale. L'intervalle d'administration de deux mois et la longue demi-vie de l'aripiprazole après l'administration d'Abilify Asimtufii 960 mg ou 720 mg doivent également être pris en compte lors de l'évaluation d'une éventuelle interaction médicamenteuse.

Du fait de son activité antagoniste sur des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs.

Compte tenu du fait que l'aripiprazole agit principalement sur le système nerveux central (SNC), la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se superposent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation (voir Effets indésirables).

La prudence s'impose en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT ou un déséquilibre électrolytique.

Inducteurs enzymatiques

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Après l'administration concomitante d'aripiprazole oral et de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, à des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, les moyennes géométriques de la C_max et de l'ASC de l'aripiprazole étaient respectivement inférieures de 68 % et de 73 % à celles de l'aripiprazole oral (30 mg) administré en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la C_max et de l'ASC du déhydro-aripiprazole étaient respectivement inférieures de 69 % et de 71 % après l'administration concomitante d'aripiprazole et de carbamazépine, à celles de l'aripiprazole oral administré en monothérapie. Des effets similaires peuvent être attendus de l'administration concomitante d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg et d'autres inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg doit être évitée, sous peine de voir baisser le taux sanguin d'aripiprazole sous le seuil d'efficacité.

Inhibiteurs enzymatiques

Quinidine (non autorisée en Suisse) et autres inhibiteurs puissants du CYP2D6

Dans une étude clinique sur l'aripiprazole oral chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors que la C_max est restée inchangée. L'ASC et la C_max du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et de 47 %. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent (voir Posologie/Mode d'emploi pour l'adaptation des doses d'Abilify Asimtufii).

Kétoconazole et autres inhibiteurs puissants du CYP3A4

Dans une étude clinique sur l'aripiprazole oral chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la C_max de l'aripiprazole de 63 % et 37 % respectivement. L'ASC et la C_max du déhydro-aripiprazole ont été augmentées de 77 % et 43 % respectivement. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, en comparaison avec les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (voir Posologie/Mode d'emploi pour les adaptations posologiques d'Abilify Asimtufii).

L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 et d'aripiprazole ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés pour le patient sont supérieurs aux risques encourus. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sont recommandées (voir Posologie/Mode d'emploi pour les adaptations posologiques d'Abilify Asimtufii).

À l'arrêt du traitement par un inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être réaugmentée à la posologie antérieure au traitement concomitant. Lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par ex. diltiazem) ou du CYP2D6 (par ex. escitalopram) et d'Abilify Asimtufii, des augmentations modérées des concentrations plasmatiques de l'aripiprazole peuvent être attendues.

Effet d'autres médicaments sur Abilify Asimtufii

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez les patients traités par aripiprazole. Des signes et symptômes potentiels de ce syndrome peuvent en particulier survenir en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou de médicaments connus pour augmenter les concentrations d'aripiprazole (voir Effets indésirables).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Après une dose unique d'Abilify Asimtufii, il est attendu que l'exposition plasmatique de l'aripiprazole soit maintenue pendant une durée allant jusqu'à 34 semaines (voir Mises en garde et précautions). Il convient de prendre cela en considération lors de l'initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, considérant une éventuelle future grossesse ou en cas d'allaitement. Chez les femmes qui prévoient une grossesse, Abilify Asimtufii ne doit être utilisé qu'en cas de réelle nécessité.

Grossesse

Aucune étude adéquate et contrôlée n'a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées;cependant, une relation de causalité avec l'aripiprazole n'a pas pu être établie. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicité potentielle sur le développement (voir Données précliniques). Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou tout projet de grossesse au cours du traitement par Abilify Asimtufii.

Le médecin prescripteur doit tenir compte de la longue durée d'action d'Abilify Asimtufii. L'aripiprazole a été détecté dans le plasma de patients adultes jusqu'à 34 semaines après l'administration d'une dose unique de la suspension à libération prolongée (voir Mises en garde et précautions).

Chez les nouveau-nés dont les mères ont pris des antipsychotiques (y compris l'aripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse, il existe après la naissance un risque d'effets indésirables, incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, susceptibles de varier en termes de sévérité et de durée après l'accouchement. Les effets suivants ont été rapportés: agitation, augmentation ou diminution du tonus musculaire, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être surveillés étroitement (voir Effets indésirables).

L'exposition maternelle à Abilify Asimtufii avant et pendant la grossesse peut entraîner des effets indésirables chez le nouveau-né. Abilify Asimtufii ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est absolument nécessaire.

Allaitement

L'aripiprazole et ses métabolites étant excrétés dans le lait maternel, des effets chez les nouveau-nés/nourrissons sont probables si Abilify Asimtufii est administré à des femmes qui allaitent. Étant donné qu'il est attendu qu'une dose unique d'Abilify Asimtufii reste dans le plasma pendant une durée allant jusqu'à 34 semaines (voir Mises en garde et précautions), les nourrissons allaités peuvent être à risque même lorsqu'Abilify Asimtufii est administré longtemps avant l'allaitement. Les patientes actuellement sous traitement ou qui ont été traitées au cours des 34 dernières semaines par Abilify Asimtufii ne doivent pas allaiter (voir Mises en garde et précautions).

Fertilité

L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité concernant la reproduction.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aripiprazole peut avoir une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux central et sur la vue, tels que sédation, somnolence, syncope, vision trouble et diplopie (voir Effets indésirables). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou d'utiliser des machines avant que leur sensibilité personnelle à Abilify Asimtufii ne soit connue.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité d'Abilify Asimtufii 960 mg et d'Abilify Asimtufii 720 mg pour le traitement de la schizophrénie chez l'adulte est basé sur des études appropriées et bien contrôlées sur Abilify Maintena 400 mg et Abilify Maintena 300 mg. En général, les effets indésirables (EI) observés dans les essais cliniques portant sur Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques portant sur Abilify Maintena 400 mg/300 mg

Les EI les plus fréquemment observés, rapportés chez ≥5 % des patients dans deux essais à long terme conduits en double aveugle avec Abilify Asimtufii ont été la prise de poids (9,0 %), l'akathisie (7,9 %) et l'insomnie (5,8 %) ainsi que la douleur au point d'injection (5,1 %).

Dans les essais cliniques sur Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été la prise de poids (22,7 %), la douleur au site d'injection (18,2 %), l'akathisie (9,8 %), l'anxiété (8,3 %), les céphalées (7,6 %), l'insomnie (7,6 %) et la constipation (6,1 %).

Les effets indésirables associés au traitement par aripiprazole sont présentés ci-dessous. Les effets indésirables ont été rapportés pendant les essais cliniques et/ou après la commercialisation.

Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organe et fréquence:

« très fréquent » (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rare » (<1/10 000) et « fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

À l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu'ils sont basés sur des rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d'inconnue.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: neutropénie, anémie, thrombocytopénie, diminution des neutrophiles, diminution des globules blancs

Fréquence inconnue: leucopénie

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité

Fréquence inconnue: réaction allergique (par exemple réaction anaphylactique, angiœdème comprenant gonflement de la langue, œdème de la langue, œdème du visage, prurit ou urticaire)

Affections endocriniennes

Occasionnel: diminution du taux de prolactine, hyperprolactinémie

Fréquence inconnue: coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose diabétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: prise de poids^a, diabète, perte de poids

Occasionnel: hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperinsulinémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie

Fréquence inconnue: anorexie, troubles de l'appétit^b, hyponatrémie

^a Rapportés comme très fréquents dans les essais cliniques sur Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg.

^b Rapportés uniquement dans le programme d'essais cliniques d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg.

Affections psychiatriques

Fréquent: agitation, anxiété, impatiences, insomnie

Occasionnel: idées suicidaires, trouble psychotique, hallucinations, idées délirantes, hypersexualité, réactions de panique, dépression, labilité affective, apathie, dysphorie, troubles du sommeil, bruxisme, diminution de la libido, altération de l'humeur

Fréquence inconnue: suicide, tentative de suicide, jeu pathologique, troubles du contrôle des impulsions, nervosité, agressivité

Affections du système nerveux

Fréquent: trouble extrapyramidal, akathisie, tremblement, dyskinésie, sédation, somnolence, étourdissements, céphalées

Occasionnel: dystonie, dyskinésie tardive, parkinsonisme, trouble de la motricité, hyperactivité psychomotrice, syndrome des jambes sans repos, signe de la roue dentée, tonus musculaire augmenté, hypersalivation, dysgueusie, parosmie, convulsion, bradykinésie

Fréquence inconnue: syndrome malin des neuroleptiques, état de grand mal épileptique, syndrome sérotoninergique, trouble du langage

Affections oculaires

Occasionnel : crise oculogyre, vision trouble, douleur oculaire, diplopie, photophobie

Affections cardiaques

Occasionnel: extrasystoles ventriculaires, bradycardie, tachycardie, baisse de l'amplitude de l'onde T à l'électrocardiogramme (ECG), ECG anormal, inversion de l'onde T à l'ECG

Fréquence inconnue: mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointes, arythmies ventriculaires, allongement de l'intervalle QT

Affections vasculaires

Occasionnel: hypertension, hypotension orthostatique

Fréquence inconnue: syncope, thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: toux, hoquet

Fréquence inconnue: spasme oropharyngé, laryngospasme, pneumonie par aspiration

Affections gastro-intestinales

Fréquent: bouche sèche

Occasionnel: reflux gastro-œsophagien, dyspepsie, vomissement, diarrhée, nausées, douleur abdominale haute, gêne abdominale, selles fréquentes, hypersécrétion salivaire, constipation

Fréquence inconnue: pancréatite, dysphagie

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: anomalie du bilan hépatique, élévation des enzymes hépatiques, élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de la gamma-glutamyl transférase, élévation de la bilirubinémie, élévation de l'aspartate aminotransférase

Fréquence inconnue: défaillance hépatique, ictère, hépatite, élévation de la phosphatase alcaline

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: alopécie, acné, rosacée, eczéma, induration de la peau

Très rare: l'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Fréquence inconnue: éruption cutanée, réaction de photosensibilité, hyperhidrose

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: raideur musculosquelettique

Occasionnel: rigidité musculaire, contractures musculaires, spasmes musculaires, tensions musculaires, myalgie, extrémités douloureuses, arthralgie, dorsalgie, amplitude articulaire diminuée, rigidité de la nuque, trismus

Fréquence inconnue: rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: néphrolithiase, glycosurie

Fréquence inconnue: rétention urinaire, incontinence urinaire

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence inconnue: syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir Grossesse/Allaitement)

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: dysfonction érectile

Occasionnel: galactorrhée, gynécomastie, hypersensibilité mammaire, sécheresse vulvo-vaginale

Fréquence inconnue: priapisme

Troubles généraux

Fréquent: fatigue

Occasionnel: fièvre, asthénie, troubles de la démarche, gêne thoracique, soif, indolence

Fréquence inconnue: trouble de la thermorégulation (par ex. hypothermie, fièvre), douleur thoracique, œdèmes périphériques

Anomalies au site d'administration

Fréquent: douleur au site d'injection^a, induration au site d'injection

Occasionnel: réaction au site de l'injection, érythème au site d'injection, gonflement au site d'injection, gêne au niveau du site d'injection, prurit au point d'injection

^a Rapportés comme très fréquents dans les essais cliniques sur Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg.

Investigations

Fréquent: élévation de la créatine phosphokinase sanguine

Occasionnel: élévation de la glycémie, diminution de la glycémie, élévation de l'hémoglobine glycosylée, circonférence de la taille augmentée, diminution de la cholestérolémie, diminution de la triglycéridémie

Fréquence inconnue: fluctuation du glucose sanguin

Description d'effets indésirables sélectionnés

Réactions au site d'injection

Le pourcentage de patients dans une étude en ouvert ayant signalé un effet indésirable lié au site d'injection (tous rapportés comme une douleur au site d'injection) était de 18,2 % chez les patients traités par Abilify Asimtufii 960 mg et de 9,0 % chez les patients traités par Abilify Maintena 400 mg. Dans les deux groupes de traitement, la majorité des douleurs rapportées au site d'injection sont survenues lors de la première injection d'Abilify Asimtufii 960 mg (21 patients sur 24) ou d'Abilify Maintena 400 mg (7 patients sur 12), ont disparu dans les 5 jours et ont été rapportées avec une fréquence et une gravité décroissantes lors des injections successives. Les scores moyens globaux sur l'échelle visuelle analogique (0 = aucune douleur à 100 = douleur insupportable), permettant aux patients d'évaluer leur douleur au site d'injection, étaient similaires dans les deux groupes de traitement à la dernière injection: 0,8 pré-dose et 1,4 post-dose pour le groupe Abilify Asimtufii 960 mg contre 1,3 post-dose pour le groupe Abilify Maintena 400 mg.

Neutropénie

Des cas de neutropénie ont également été rapportés au cours du développement clinique d'Abilify Asimtufii; ils apparaissaient généralement vers le 16^e jour après la première injection et persistaient pendant une durée médiane de 18 jours.

Symptômes extrapyramidaux

Dans les essais réalisés chez des patients stables atteints de schizophrénie, Abilify Asimtufii a été associé à une fréquence de symptômes extrapyramidaux supérieure (18,4 %) à celle observée avec l'aripiprazole oral (11,7 %). L'akathisie était le symptôme le plus fréquemment observé (8,2 %); elle apparaissait généralement vers le 10^e jour après la première injection et persistait pendant une durée médiane de 56 jours. Les patients atteints d'akathisie ont généralement reçu un traitement anticholinergique, notamment le mésylate de benzatropine et le trihexyphénidyle. Des médicaments tels que le propranolol et les benzodiazépines (clonazépam et diazépam) ont également été administrés pour contrôler l'akathisie, mais à une fréquence moindre. En termes de fréquence, le parkinsonisme arrivait en seconde position (respectivement 6,9 % pour Abilify Asimtufii, 4,2 % pour l'aripiprazole par voie orale [10 mg à 30 mg] et 3,0 % pour le placebo).

Les données issues d'une étude en ouvert menée sur les patients traités par Abilify Asimtufii 960 mg ont montré une variation minime des scores relatifs aux symptômes extrapyramidaux par rapport à l'inclusion, tels qu'évalués par l'échelle de Simpson-Angus (Simpson-Angus rating Scale, SAS), l'échelle des mouvements involontaires anormaux (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) et l'échelle d'akathisie de Barnes (Barnes Akathisia Rating Scale, BARS). L'incidence des événements liés aux syndromes extrapyramidaux rapportés chez les patients traités par Abilify Asimtufii 960 mg était de 18,2 % contre 13,4 % chez les patients traités par Abilify Maintena 400 mg.

Dystonie

Effet de classe: des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées d'un groupe musculaire, peuvent survenir pendant les premiers jours de traitement chez les patients qui y sont prédisposés. Les symptômes dystoniques incluent un spasme des muscles du cou qui peut progresser vers une oppression de la gorge, des difficultés de déglutition, des difficultés respiratoires et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent déjà survenir à faibles doses, ils apparaissent plus fréquemment et avec une plus grande sévérité avec les antipsychotiques de première génération, puissants et fortement dosés. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les patients jeunes.

Poids

Pendant la phase en double aveugle contrôlée versus produit actif de l'essai à long terme de 38 semaines sur la schizophrénie, l'incidence d'une prise de poids ≥7 % entre l'inclusion et la dernière visite a été de 9,5 % pour Abilify Asimtufii et de 11,7 % pour les comprimés d'aripiprazole oral (10 mg à 30 mg). L'incidence d'une perte de poids ≥7 % entre l'inclusion et la dernière visite a été de 10,2 % pour Abilify Asimtufii et de 4,5 % pour les comprimés d'aripiprazole oral (10 mg à 30 mg).

Pendant la phase en double aveugle contrôlée versus placebo de l'essai à long terme de 52 semaines, l'incidence d'une prise de poids ≥7 % entre l'inclusion et la dernière visite a été de 6,4 % pour Abilify Asimtufii et de 5,2 % pour le placebo. L'incidence d'une perte de poids ≥7 % entre l'inclusion et la dernière visite a été de 6,4 % pour Abilify Asimtufii et de 6,7 % pour le placebo. Pendant le traitement en double aveugle, la variation moyenne du poids corporel entre l'inclusion et la dernière visite a été de −0,2 kg pour Abilify Asimtufii et de −0,4 kg pour le placebo (p = 0,812).

Dans une étude en ouvert, à doses multiples et randomisée menée chez des patients adultes atteints de schizophrénie (et de trouble bipolaire de type I) dans laquelle la dose administrée tous les deux mois d'Abilify Asimtufii 960 mg a été évaluée par rapport à la dose mensuelle d'Abilify Maintena 400 mg, l'incidence globale d'une prise de poids ≥7 % par rapport à l'inclusion était comparable entre Abilify Asimtufii 960 mg (40,6 %) et Abilify Maintena 400 mg (42,9 %). La variation moyenne du poids corporel entre la visite d'inclusion et la dernière visite était de 3,6 kg pour Abilify Asimtufii 960 mg et de 3,0 kg pour Abilify Maintena 400 mg.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation, une augmentation aussi bien qu'une diminution du taux de prolactine sérique ont été observées par rapport à la valeur à l'inclusion après traitement avec l'aripiprazole (voir rubrique « Efficacité clinique »).

Pathologie du jeu et autres troubles du contrôle des impulsions

La pathologie du jeu, l'hypersexualité, les achats compulsifs, l'hyperphagie boulimique et la compulsion alimentaire peuvent se manifester chez les patients traités par l'aripiprazole (voir Mises en garde et précautions).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage associé à des effets indésirables n'a été rapporté dans les études cliniques sur Abilify Asimtufii. Abilify Asimtufii doit être administré avec prudence afin d'éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Une surveillance étroite du patient est nécessaire après tout surdosage accidentel confirmé ou suspecté, ou toute administration intraveineuse involontaire. En cas d'apparition de signes ou de symptômes cliniques potentiellement graves, une surveillance incluant une surveillance électrocardiographique continue est requise. Le suivi médical et la surveillance doivent se poursuivre jusqu'au rétablissement du patient.

Une simulation de libération massive du principe actif a montré que la concentration médiane estimée d'aripiprazole atteint un pic de 4500 ng/ml, soit environ neuf fois la limite supérieure de la fourchette thérapeutique. En cas de libération massive du principe actif, les concentrations d'aripiprazole devraient chuter rapidement à la limite supérieure de la fenêtre thérapeutique en trois jours environ. Jusqu'au septième jour, les concentrations médianes d'aripiprazole continuent de baisser jusqu'à atteindre des concentrations similaires à celles obtenues après une administration à libération prolongée sans libération massive du principe actif.

L'ampleur possible d'une libération massive de la substance active a été évaluée par simulation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole après absorption complète d'une dose de 960 mg d'Abilify Asimtufii dans la circulation systémique. D'après les résultats de la simulation, en cas de libération massive de la dose, les concentrations d'aripiprazole peuvent atteindre jusqu'à 13,5 fois les concentrations obtenues avec une dose thérapeutique d'Abilify Asimtufii 960 mg sans libération massive de la substance active. De plus, les concentrations d'aripiprazole après la libération massive de la substance active diminueraient dans les 5 jours pour atteindre les concentrations normalement observées après l'administration d'Abilify Asimtufii 960 mg.

Bien qu'un surdosage soit moins probable avec les médicaments parentéraux qu'avec les médicaments oraux, les informations relatives au surdosage d'aripiprazole par voie orale sont présentées ci-dessous.

Signes et symptômes

La prudence est nécessaire pour éviter toute injection accidentelle de ce médicament dans un vaisseau sanguin. En cas de confirmation ou de suspicion d'un surdosage accidentel d'aripiprazole ou d'une administration intraveineuse par inadvertance, une surveillance étroite du patient est nécessaire. Les signes et symptômes observés en cas de surdosage pouvant s'avérer importants sur le plan médical comprenaient notamment de la léthargie, une élévation de la pression artérielle, de la somnolence, une tachycardie, des nausées, des vomissements et de la diarrhée.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'aripiprazole. La prise en charge du surdosage doit se concentrer sur les soins de soutien, notamment une surveillance et un suivi médicaux étroits. S'assurer que les voies respiratoires soient libres et que l'oxygénation et la ventilation soient adéquates. Surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux. Utiliser à la fois des mesures de soutien et des mesures symptomatiques. Le traitement doit consister à appliquer les mesures générales en usage dans la prise en charge des surdosages médicamenteux. Envisager la possibilité d'un surdosage de plusieurs médicaments.

La forme à libération prolongée du médicament et la longue demi-vie d'élimination de l'aripiprazole doivent être prises en compte dans l'évaluation des besoins thérapeutiques et lors du rétablissement du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05AX12

Mécanisme d'action

On suppose que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie est due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1A et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole fait preuve d'une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 et sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A, et d'une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2C et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine, mais n'a pas montré d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques cholinergiques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Des doses orales d'aripiprazole allant de 0,5 à 30 mg, administrées en une prise quotidienne à des volontaires sains pendant deux semaines, ont entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du ¹¹C-raclopride, un ligand du récepteur D2/D3, détectée par tomographie par émission de positrons, au niveau du noyau caudé et du putamen

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Traitement d'entretien de la schizophrénie chez l'adulte

L'efficacité d'Abilify Asimtufii 960 mg, administré une fois tous les deux mois, a été établie en partie, sur la base d'une étude de comparabilité pharmacocinétique multicentrique, menée en ouvert, randomisée, à doses multiples et à bras parallèles. L'étude a démontré qu'Abilify Asimtufii 960 mg fournit des concentrations d'aripiprazole similaires, et donc une efficacité similaire, à Abilify Maintena 400 mg sur l'intervalle posologique (voir section « Pharmacocinétique »).

Le Tableau 2 présente la similarité des concentrations plasmatiques d'aripiprazole obtenues avec Abilify Asimtufii 960 mg par rapport à Abilify Maintena 400 mg.

Tableau 2: Rapport des moyennes géométriques et intervalle de confiance (IC) après la 4^e administration d'Abilify Asimtufii 960 mg ou les 7^e et 8^e doses d'Abilify Maintena 400 mg dans l'étude en ouvert

^a ASC_0-56 après la 4^e administration d'Abilify Asimtufii 960 mg ou la somme des ASC_0-28 après les 7^e et 8^e administrations d'Abilify Maintena 400 mg.

^b Concentrations plasmatiques d'aripiprazole après la 4^e administration d'Abilify Asimtufii 960 mg (C₅₆) ou la 8^e administration d'Abilify Maintena 400 mg (C₂₈)

^c Abilify Asimtufii 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32).

^d Abilify Asimtufii 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).

L'efficacité d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg dans le traitement de la schizophrénie est en outre étayée par l'efficacité établie d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg, comme résumé ci-dessous:

Efficacité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg

L'efficacité d'Abilify Maintena dans le traitement d'entretien de la schizophrénie a été établie dans deux études à long terme randomisées et en double aveugle.

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par médicament actif, d'une durée de 38 semaines; a été conçue pour comparer l'efficacité, la sécurité et la tolérance d'injections mensuelles d'Abilify Maintena à celles de l'aripiprazole oral à 10 à 30 mg administré une fois par jour, dans le traitement d'entretien des patients adultes atteints de schizophrénie. Cette étude comportait une phase de sélection et trois phases de traitement: phase de conversion, phase de stabilisation orale et phase en double aveugle contrôlée par médicament actif.

662 patients éligibles à la phase en double aveugle de 38 semaines versus produit actif ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:2:1 dans un des 3 groupes de traitement en double aveugle: 1) Abilify Maintena, 2) aripiprazole oral en dose de stabilisation de 10-30 mg, ou 3) aripiprazole injectable à libération prolongée à la dose de 50 mg/25 mg. Le bras aripiprazole 50 mg/25 mg injectable à libération prolongée a été prévu en tant que groupe aripiprazole à faible dose afin de tester la sensibilité de l'analyse de non-infériorité.

L'analyse des résultats du critère principal d'efficacité, le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la semaine 26 de la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif, a démontré la non-infériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg par rapport à l'aripiprazole oral 10 à 30 mg.

Le taux de rechute estimé à la fin de la semaine 26 était de 7,12 % pour Abilify Asimtufii et de 7,76 % pour aripiprazole oral 10 à 30 mg/jour, soit une différence de -0,64 %. L'intervalle de confiance (IC) à 95 % (-5,26, 3,99) de la différence du pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 excluait la marge de non-infériorité prédéfinie, à savoir 11,5 %. En conséquence, Abilify Asimtufii a démontré une non-infériorité en termes d'efficacité par rapport à l'aripiprazole par voie orale (10 à 30 mg).

Le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 dans le groupe Abilify Maintena était de 7,12 %, et donc sur le plan statistique significativement inférieur par rapport au groupe aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0.0006). La supériorité d'Abilify Maintena par rapport à l'aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg a donc été établie et le schéma de l'étude validé.

La Figure 1 présente les courbes de Kaplan-Meier du délai entre la randomisation et la menace de récidive pendant la phase de traitement en double aveugle contrôlée versus produit actif de 38 semaines pour les groupes Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazole oral 10 mg à 30 mg et aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg.

Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier pour le délai d'exacerbation des symptômes psychotiques/de la menace de rechute

REMARQUE: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg à 30 mg = aripiprazole par voie orale; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazole injectable à libération prolongée

En outre, la non-infériorité d'Abilify Asimtufii par rapport à l'aripiprazole oral 10 mg à 30 mg est étayée par les résultats de l'analyse du score PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia, échelle des symptômes positifs et négatifs).

Tableau 3: Score PANSS total - Variations entre l'état initial et la semaine 38-LOCF (Last Observation Carried Forward): échantillon d'efficacité randomisé ^{a, b}

^a Une variation négative du score indique une amélioration.

^b Seuls les patients pour lesquels la valeur initiale et au moins une valeur postérieure étaient disponibles ont été inclus. Les valeurs p ont été dérivées de la comparaison de la variation par rapport à la valeur initiale dans une analyse d'un modèle de covariance utilisant le traitement comme terme et la valeur initiale comme covariable.

Le deuxième essai était un essai de retrait randomisé, en double aveugle, d'une durée de 52 semaines, conduit chez des patients américains adultes diagnostiqués schizophrènes. Cet essai comportait une phase de sélection et quatre phases de traitement: conversion, stabilisation orale, stabilisation en i.m. et phase en double aveugle versus placebo. Les patients répondant aux critères de stabilisation orale pendant la phase de stabilisation orale ont été répartis pour recevoir Abilify Maintena 400 mg/300 mg en simple aveugle et ont commencé une phase de stabilisation en i.m. d'une durée minimale de 12 semaines et d'une durée maximale de 36 semaines. Les patients éligibles à la phase en double aveugle contrôlée versus placebo ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:1 pour recevoir respectivement en double aveugle un traitement par Abilify Maintena 400 mg/300 mg ou un placebo.

L'analyse finale de l'efficacité incluait 403 patients randomisés; 80 patients présentaient une exacerbation des symptômes psychotiques/événements de rechute imminente. Dans le groupe placebo, 39,6 % des patients avaient progressé vers une menace de rechute, alors que dans le groupe Abilify Maintena une rechute était observée chez 10 % des patients; les patients du groupe placebo avaient donc un risque 5,03 fois supérieur de présenter une rechute.

Prolactine

Dans la phase en double aveugle contrôlée versus produit actif de 38 semaines, entre l'inclusion et la dernière visite, une réduction moyenne de 0,33 ng/ml du taux de prolactine a été observée dans le groupe Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre une augmentation moyenne de 0,79 ng/ml dans le groupe aripiprazole comprimés par voie orale 10 à 30 mg (p < 0,01). L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (LSN) constatée lors d'un dosage effectué à chaque visite était de 5,4 % chez les patients sous Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre 3,5 % chez les patients sous comprimés de 10 à 30 mg d'aripiprazole oral.

Dans chaque groupe de traitement, l'incidence était généralement plus élevée chez les hommes que chez les femmes.

Dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de l'essai de 52 semaines, une réduction moyenne de 0,38 ng/ml du taux de prolactine a été observée entre l'inclusion et la dernière visite dans le groupe Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre une augmentation moyenne de 1,67 ng/ml dans le groupe placebo. L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (LSN) était de 1,9 % chez les patients sous Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre 7,1 % chez les patients sous placebo.

Traitement aigu de la schizophrénie chez l'adulte

L'efficacité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg chez les patients adultes atteints de schizophrénie en récidive aiguë a été établie dans une étude à court terme (12 semaines), randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (n = 339).

Le critère d'évaluation primaire (variation du score total PANSS de la visite de référence à la semaine 10) a montré la supériorité d'Abilify Maintena (n = 167) par rapport au placebo (n = 172).

Similairement au score PANSS total, les deux scores des sous-échelles PANSS positive et négative ont également montré une amélioration (diminution) au cours du temps par rapport aux valeurs à l'inclusion.

Tableau 4: Score PANSS total - Variations entre l'état initial et la semaine 10: échantillon d'efficacité randomisé ^a

^a Les données ont été analysées à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées (MMMR). L'analyse incluait uniquement les sujets qui étaient randomisés pour recevoir le traitement, avaient reçu au moins une injection, présentaient une évaluation d'efficacité à l'inclusion et au moins une post-inclusion.

^b Différence (Abilify Maintena moins placebo) de la variation moyenne des moindres carrés par rapport à l'inclusion.

Abilify Maintena 400 mg/300 mg a également montré une amélioration statistiquement significative des symptômes, représentée par la variation du score CGI-S sur l'échelle des impressions cliniques globales pour ce qui est de la sévérité (Clinical Gobal Impressions – Severity) entre l'inclusion et la semaine 10.

Les niveaux de fonctionnement personnel et social ont été évalués à l'aide de l'échelle de performance personnelle et sociale (Personal and Social Performance, PSP). La PSP est une échelle validée notée par les cliniciens qui mesure le comportement personnel et social dans quatre domaines: activités socialement utiles (p.ex. travail et études), relations personnelles et sociales, soins personnels et comportements perturbateurs et agressifs. Abilify Maintena à 400 mg/300 mg a montré une amélioration thérapeutique statistiquement significative en comparaison au placebo à la semaine 10 (+7,1, p < 0.0001, IC à 95 %: 4,1, 10,1 en utilisant une analyse ANCOVA (LOCF)).

Le profil de sécurité était cohérent avec le profil connu d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Néanmoins, il existait des différences entre ce qui avait été observé avec l'utilisation en traitement d'entretien de la schizophrénie. Dans un essai à court terme (12 semaines), randomisé, mené en double aveugle et contrôlé par placebo chez des patients traités avec Abilify Maintena 400 mg/300 mg, les symptômes qui survenaient avec une incidence d'au moins deux fois celle du placebo étaient la prise de poids et l'akathisie. L'incidence de la prise de poids de ≥7 % entre l'inclusion et la dernière visite (Semaine 12) était de 21,5 % pour Abilify Maintena 400 mg/300 mg (8,5 % pour le placebo). L'akathisie était le symptôme extrapyramidal le plus fréquemment observé (Abilify Maintena: 400 mg/300 mg 11,4 % et groupe placebo: 3,5 %).

Sécurité et efficacité en pédiatrie

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Abilify Asimtufii dans toutes les classes d'âge de population pédiatrique pour la schizophrénie.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'aripiprazole après administration d'Abilify Asimtufii, présentés ci-dessous, sont basés sur l'administration dans le muscle fessier.

Par rapport à Abilify Maintena 400 mg/300 mg, Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg fournit de l'aripiprazole sur une période de deux mois. Des doses d'Abilify Asimtufii de 960 mg et 720 mg, administrées dans le muscle fessier une fois tous les deux mois, entraînent des plages d'exposition totale à l'aripiprazole comprises dans la plage d'exposition correspondant aux doses de 300 mg et 400 mg d'Abilify Maintena (administrées une fois par mois), respectivement. De plus, les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées (C_max) et les concentrations plasmatiques d'aripiprazole à la fin de l'intervalle posologique étaient similaires pour Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg par rapport aux doses correspondantes d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg (voir rubrique « Efficacité clinique », Tableau 2).

La concentration plasmatique moyenne d'aripiprazole en fonction du temps après la 4^e administration d'Abilify Asimtufii 960 mg (n = 102) ou les 7^e et 8^e administrations d'Abilify Maintena 400 mg (n = 93) dans le muscle fessier de patients atteints de schizophrénie (et de trouble bipolaire I) est présentée à la figure 2.

Figure 2: Concentrations plasmatiques moyennes d'aripiprazole en fonction du temps après la 4^ème administration d'Abilify Asimtufii 960 mg (C56) ou les 7^e et 8^e administrations d'Abilify Maintena 400 mg

Distribution

La résorption de l'aripiprazole dans le système sanguin est lente et prolongée après l'injection dans le muscle fessier en raison de la faible solubilité des particules d'aripiprazole. Le profil de libération de l'aripiprazole Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg entraîne des concentrations plasmatiques stables pendant deux mois après injection(s) dans le muscle fessier. Après administration d'une dose tous les deux mois de 780 mg d'aripiprazole injectable à libération prolongée prêt à l'emploi, la libération de la substance active commence le Jour 1 et dure jusqu'à 34 semaines. À la dose standard de 960 mg, il est attendu que l'aripiprazole reste encore détectable dans le plasma pendant 34 semaines.

Métabolisme

L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois mécanismes de biotransformation: déhydrogénation, hydroxylation et N-déalkylation. Les études in vitro montrent que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déhydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale fraction du médicament présente dans la circulation systémique. Après administration de plusieurs doses d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg, le métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, représente environ 30 % de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.

Élimination

Après administration de plusieurs doses d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'aripiprazole est respectivement de 46,5 et 29,9 jours, vraisemblablement en raison d'une cinétique limitée par la vitesse d'absorption

Après administration orale unique d'aripiprazole marqué au ¹⁴C, environ 27 % et 60 % de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines et dans les selles, respectivement. Moins de 1 % d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18 % ont été retrouvés inchangés dans les selles.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe

Après administration orale, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, une analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement pertinent lié au sexe de l'aripiprazole dans les essais cliniques réalisés auprès de patients schizophrènes.

Tabagisme

L'évaluation pharmacocinétique de population de l'aripiprazole oral n'a pas révélé d'effets cliniquement pertinents du tabagisme sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Origine ethnique

L'évaluation pharmacocinétique de population avec Abilify Asimtufii n'a pas montré de différences liées à l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Troubles de la fonction hépatique

Une étude à dose orale unique d'aripiprazole chez des patients présentant différents degrés de cirrhose hépatique (classes A, B et C de Child-Pugh) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydroaripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients présentant une cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude à dose unique avec administration orale d'aripiprazole, les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole se sont avérées similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes

Patients âgés

Après administration orale, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets adultes sains âgés et jeunes. De même, une analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'effet détectable de l'âge sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole chez des patients atteints de schizophrénie

Polymorphismes génétiques

Métaboliseurs lents pour le CYP2D6

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les concentrations plasmatiques d'aripiprazole sont environ 2 fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs normaux du CYP2D6 (pour les recommandations de dose, voir Posologie/Mode d'emploi).

Données précliniques

Le profil toxicologique de l'aripiprazole administré à des animaux de laboratoire par injection intramusculaire est généralement similaire à celui observé après une administration orale à des concentrations plasmatiques comparables. En cas d'injection intramusculaire, une réponse inflammatoire a toutefois été observée au site d'injection; elle consistait en une inflammation granulomateuse, des foyers (dépôt médicamenteux), des infiltrats cellulaires, un œdème (gonflement) et, chez le singe, une fibrose. Ces effets ont partiellement régressé après l'arrêt de l'administration.

Les données précliniques de sécurité de l'aripiprazole administré par voie orale issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, toxicité sur la reproduction et le développement, génotoxicité, cancérogénèse potentielle et n'ont pas révélé de risque particulier pour l'humain.

Aripiprazole administré par voie orale

Pour l'aripiprazole administré par voie orale, des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou des expositions largement supérieures à la dose ou l'exposition maximale observée chez l'homme, indiquant que ces effets étaient limités ou sans pertinence pour l'utilisation clinique. Ces effets comprenaient une toxicité corticosurrénalienne dose-dépendante chez le rat après 104 semaines d'administration orale à environ 3 à 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate à environ 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. La plus haute exposition non tumorigène chez la rate était d'environ 7 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

Une lithiase biliaire résultant de la précipitation de dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole a également été constatée dans la bile de singes après administration orale répétée de doses allant de 25 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour, soit environ 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'homme exprimée en mg/m².

Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte recommandée, soit 30 mg par jour, étaient inférieures ou égales à 6 % des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et bien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez des rats et des chiens juvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez les animaux adultes, et aucune neurotoxicité ou effet indésirable sur le développement n'a été observé.

Sur la base des résultats d'une batterie d'études standards de génotoxicité, l'aripiprazole a été considéré comme non génotoxique chez l'être humain. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction

Une toxicité sur le développement, comprenant un retard de l'ossification fœtale dépendant de la dose, et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez le rat à des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC). Chez le lapin, ces effets ont été observés à des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose clinique maximale recommandée. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 15-30°C, ne pas congeler.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être administré immédiatement après avoir préparé la seringue pour injection. Les seringues prêtes à l'injection qui ne sont pas administrées immédiatement ne doivent pas être utilisées ultérieurement.

Précautions particulières d'élimination d'un médicament utilisé ou de ses déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Remarques concernant la manipulation

Tapoter la seringue dans la main au moins 10 fois. Après l'avoir tapotée, agiter vigoureusement la seringue pendant au moins 10 secondes.

Administration dans le muscle fessier

L'aiguille recommandée pour l'administration dans le muscle fessier est une aiguille de sécurité stérile de calibre 22 de 38 mm (1,5 pouce); pour les patients obèses (indice de masse corporelle > 28 kg/m2), une aiguille de sécurité stérile de calibre 21 de 51 mm (2 pouces) doit être utilisée.

Contenu du kit

Vérifier la présence des éléments énumérés ci-dessous:

·Une seringue préremplie contenant Abilify Asimtufii 960 mg, ou 720 mg, suspension injectable à libération prolongée et deux aiguilles de sécurité.

·Une aiguille stérile de calibre 22 de 38 mm (1,5 pouce) avec embase noire.

·Une aiguille de calibre 21 stérile de 51 mm (2 pouces) avec embase verte.

Préparer l'injection

·Retirer la seringue de l'emballage.

·Tapoter la seringue dans la main au moins 10 fois.

·Après l'avoir tapotée, agiter vigoureusement la seringue pendant au moins 10 secondes.

Sélectionner l'aiguille appropriée

Destinée uniquement à une administration dans le muscle fessier.

Le choix de l'aiguille est déterminé par le type corporel du patient.

Fixer l'aiguille

·Tourner et retirer le capuchon de la seringue préremplie.

·Tout en tenant la base de l'aiguille, s'assurer que l'aiguille est fermement fixée sur le dispositif de sécurité en exerçant une poussée et la faire tourner doucement dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit BIEN FIXÉE sur la seringue.

Expulser l'air

·Au moment de procéder à l'injection, tenir la seringue en position verticale pointée vers le haut et retirer le capuchon de l'aiguille en le tirant en ligne droite. Ne pas tourner le capuchon de l'aiguille car cela pourrait dévisser l'aiguille de la seringue.

·Faire avancer lentement la tige du piston vers le haut pour expulser l'air et jusqu'à ce que la suspension remplisse la base de l'aiguille.

·Injecter le produit immédiatement après avoir expulsé l'air de la seringue.

Injecter la dose

·Injecter lentement tout le contenu par voie intramusculaire dans le muscle fessier du patient. Ne pas administrer par une autre voie.

·Ne pas masser le site d'injection.

·Ne pas oublier d'alterner les sites d'injection entre les deux muscles fessiers.

·En cas d'initiation du protocole avec deux injections, chaque injection doit être pratiquée dans un muscle fessier différent. NE PAS effectuer les deux injections de manière concomitante dans le même muscle fessier.

·Rechercher les signes ou les symptômes d'une administration accidentelle en intraveineuse.

Élimination

·Après l'injection, fermer le dispositif de sécurité de l'aiguille en appuyant le bouclier de sécurité sur une surface dure pour recouvrir l'aiguille et verrouiller le bouclier.

·Jeter immédiatement la seringue usagée et l'aiguille dans un récipient pour objets tranchants homologué.

·Les aiguilles inutilisées ne doivent pas être conservées pour une utilisation ultérieure.

Numéro d’autorisation

69793 (Swissmedic)

Présentation

Abilify Asimtufii 960 mg, suspension d'injection à dépôt en seringue préremplie [B]

Chaque emballage de 960 mg contient une seringue préremplie et deux aiguilles de sécurité stériles: une aiguille de calibre 22 de 38 mm (1,5 pouce) et une aiguille de calibre 21 de 51 mm (2 pouces).

Abilify Asimtufii 720 mg, suspension d'injection à dépôt en seringue préremplie [B]

Chaque emballage de 720 mg contient une seringue préremplie et deux aiguilles de sécurité stériles: une aiguille de calibre 22 de 38 mm (1,5 pouce) et une aiguille de calibre 21 de 51 mm (2 pouces).

Titulaire de l’autorisation

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon

Mise à jour de l’information

Janvier 2025

24062025FI